هورمون های جنسی

هرمون های جنسی ساختار استروئیدی دارند. در هسته استروئیدی (که در تمام هرمونهای استروئیدی وجود دارد) استخلافهای روی کربن های 3 و 17 حائز اهمیت ویژه اند و function هرمون را تعیین میکنند.

 

 

 

استروژن نامی است عمومی برای گروهی از هرمون های مترشحه از تخمدان ها. استرادیول، استرون و استریول مهم ترین استروژن ها هستند. در این میان استرادیول هم potent تر از دو هرمون دیگر است و هم فراوانی آن در بدن بیشتر است.

ادامه مطلب هورمون های جنسی

دونوع گیرنده استروژنی داریم: ER-alpha و ER-beta. انتشار این دو نوع گیرنده متفاوت است. مثلا انواع ER-alpha بیشتر بر روی سیستم تولید مثل (اندومتر، رحم و پستان) و انواع ER-beta روی انواع دیگر بافت ها (استخوان، ریه، قلب و …) وجود دارند.

مهمترین کار استروژن ها اثر آنها بر تکامل جنسی دختران است. اثر دیگر آنها که در نیمه اول سیکل جنسی (فاز پرولیفراتیو) مشاهده میشود بر روی آندومتر است و با تحریک رشد سلول ها و غدد آندومتر، شرایط را برای لقاح آماده میکند.

استروژن اثرات متابولیک مهمی نیز دارد. استروژن LDL را کم و HDL را زیاد میکند. با تقویت پروتئین سازی تعادل نیتروژنی مثبت ایجاد میکند. این اثر خصوصا بر روی استخوان ها حائز اهمیت است و باعث افزایش تراکم استخوانها می شود (در واقع استروژن استئوکلاست ها را غیر فعال میکنند). به همین دلیل پس از یائسگی احتمال پوکی استخوان شدیدا افزایش می یابد.

در فاز دوم سیکل جنسی (فاز سکرتری) غددی که در فاز پرولیفراتیو شکل گرفته اند شروع میکنند به ترشح گلیکوژن تا چنانچه اگر تخمکی ایمپلنت شد مواد غذایی کافی در دسترس داشته باشد.

شروع فاز سکرتری تحت تاثیر LH-FSH surge قرار دارد که در روز 14 سیکل رخ میدهد و به تخمک گذاری منجر میشود. 90% موارد حاملگی در فاصله روزهای 14 تا 18 سیکل رخ می دهند. هرمون جنسی غالب در فاز سکرتری پروژسترون است. علت بالا بودن دمای بدن در فاز دوم سیکل نیز ترشح پروژسترون است. میزان ترشح پروژسترون در فاز اول سیکل تقریبا صفر است.

*******************************

استرادیول در بدن خانمها از تستسترون ساخته میشود. پیشسار استرون نیز آندروژن دیگری است به نام آندروستن دیون. آنزیم آروماتاز مسئول تبدیل آندروژن ها به استروژن است. اغلب تومور های بدخیم پستان ER+ اند یعنی روی سطح آنها گیرنده های استروژنی وجود دارند. در این قبیل تومورها با مصرف آنتاگونیستهای گیرنده های استروژنی حد اقل برای چند سال میتوان رشد کنسر پستان را متوقف کرد. استفاده از آروماتاز اینهیبیتور ها (داروهایی که تبدبل آندروژن به استروژن را مهار میکنند) حتی از این هم کار آمد تر است. استفاده از این دارو ها حتی پس از تخریب تخمدان ها با کمک رادیوتراپی نیز نرای جلوگیری از تبدیل آندروژن های آدرنال به استروژن ادامه می یابد.

Letrozole، Anastrozole و Exemestane مثال هایی از آروماتاز اینهیبیتور ها هستند. استفاده از آروماتاز اینهیبیتور ها با واسطه افزایش سطح خونی آندروژنها می تواند عوارضی مانند هیرسوتیسم ایجاد کند که البته در برابر مزایای این دارو قابل چشم پوشی است.

****************************

خود استرادیول داروی خوبی نیست زیرا اولا به صورت خوراکی قابل مصرف نیست و ثانیا اثر فرم تزریقی آن نیز کوتاه مدت است. در موارد لزوم از آنالوگهای بهتر استرادیول استفاده میشود. استروژن کانژوگه (مخلوطی از sodium estrone sulfate و sodium equilin sulfate) بیشترین مصرف را دارد و به اشکال خوراکی، تزریقی، پماد واژینال و … وجود دارد. equilin استروژنی است که در بدن مادیان حامله تولید میشود.

استروژن از طریق پوست نیز قابلیت جذب دارد. علت خصوصیات ویژه پوست خانمها (چین خوردگی کم، چربی زیر پوست زیاد و …)، اثرات استروژن است و به همین دلیل از استروژن موضعی با اهداف آرایشی (رفع چین خوردگی پوست و …) نیز استفاده می شود.

Ethinylestradiol دیگر آنالوگ استروژن است که مانند خود استرادیول ساختمان استروئیدی دارد. اتینیل استرادیول یک استروژن سنتتیک است که نسبت به متابولیزه شدن مقاوم است و می تواند به صورت خوراکی مصرف شود. اتینیل استرادیول potent ترین استروژن شناخته شده است.

mestranol آنالوگ استروئیدی سنتتیک دیگری از استروژن است که البته به نسبت دو داروی قبلی کاربرد کمتری دارد.

Diethylstilbestrol یک آنالوگ غیر استروئیدی استروژن است که در گذشته کابرد درمانی داشته است ولی امروزه آنالوگهای استروئیدی استروژن جای آنرا گرفته اند. Chlorotrianisene دیگر آنالوگ غیر استروئیدی استروژن است.

استرادیول پس از استریفیه شدن با اسید والریک به استرادیول والرات تبدیل میشود. با این کار لیپوفیلیسیته استرادیول افزایش میابد که این امر سبب میشود طول مدت اثر نوع تزریقی دارو از حدود 6 ساعت برای استرادیول به 1 تا 2 هفته برای استرادیول والرات افزایش یابد. استرادیول والرات به شکل خوراکی هم فرمول بندی شده است. استرادیول به جای اسید والریک میتواند با سایر انواع اسید های کربوکسیلیک (مثلا اسید پروپیونیک) نیز استریفیه شود و آنالوگهای استروژنی با طول اثر های متفاوت ایجاد کند.

************************

مهم ترین کاربرد درمانی هرمون های استروژنی در هیپوگنادیسم دختران است. با تجویز استروژن کانژوگه میتوان علائم ثانویه بلوغ را در این افراد بروز داد. پس از بلوغ در صورتی که در کنار استروژن، پروژسترون نیز به صورت تناوبی مصرف شود Menstruation نیز می تواند برای این افراد ایجاد شود. البته در این موارد مصرف بیش از اندازه استروژن می تواند موجب بسته شدن زود هنگام اپیفیز ها و لذا کوتاهی قد در این افراد شود. حتی اندک استروژن موجود در جریان خون پسران نیز چنین اثری داشته و جوش خوردن اپی فیز ها را تسریع میکند.

دومین کاربرد استروژنها (در این مورد به صورت همراه با یک پروژسترون) کمک به اصلاح بی نظمی های سیکل قاعدگی است.

در گذشته بیشترین مقدار استروژن برای hormone replacement therapy در زنان یائسه مصرف میشد. کاهش تدریجی استروژن ها معمولا عارضه حادی ندارد ولی قطع ناگهانی آن (که در هنگام یائسگی رخ میدهد) عوارضی حادی دارد که از جمله آنها حالت گر گرفتگی، تعریق شبانه، تپش قلب، تحریک پذیری و درد عضلات و مفاصل می باشند. عوارض دراز مدت یائسگی نیز عبارتند از پوکی استخوان، بیماری های قلبی عروقی، آلزایمر و چین خوردگی پوست.

مصرف استروژن به تنهایی در دراز مدت میتواند احتمال ابتلا به کنسر سرویکس را زیاد کند. برای جلوگیری از این امر باید استروژن در کنار پروژسترون مصرف شود. ولی مصرف استروژن (حتی در کنار پروژسترون) بروز سرطان پستان را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد و به همین دلیل امروزه hormone replacement therapy فقط به شکل کوتاه مدت و صرفا برای کنترل عوارض حاد یائسگی انجام میشود.

واژینیت و آتروفی مخاط واژن از دیگر عوارض یائسگی هستند که میتوانند توسط پماد های استروژنی به صورت موضعی کنترل شوند.

کنسر پستان، ادم و سردرد ناشی از احتباس آب و نمک، افزایش پیگمانتاسیون پوست، حالت تهوع و افزایش فشار خون (احتمالا با تحریک ترشح رنین) از جمله عوارض مصرف هرمونهای استروژنی اند.

************************

tamoxifen، Clomifene و Fulvestrant مهار کننده های گیرنده های استروژنی اند.

تاموکسیفن برای درمان علامتی در کنسر پستان پیشرفته مصرف میشود. تاموکسیفن ترکیبی از دو کانفورمیشن سیس و ترانس است. صرفا کانفورمیشن ترانس آنتاگونیست استروژن (هم برای گیرنده های آلفا و هم بتا) محسوب میشود (کانفورمیشن سیس حتی تا حدی اثر آگونیستی دارد). عوارض آن شامل گرگرفتگی، حالت تهوع و بینظمی های قاعدگی است. Fulvestrant داروی جدید تری است که کاربردی مشابه تاموکسیفن دارد.

قرص کلامیفن اختصاصا برای درمان نازایی استفاده می شود. میدانیم که استرادیول بالا، گیرنده های استروژنی روی هیپوتالاموس را تحریک کرده و موجب مهار ترشح FSH و LH می شود. کلامیفن گیرنده های استروژنی روی هیپوتالاموس را مهار کرده و این مکانیسم فیدبک منفی را مختل میکند و به این ترتیب مقادیر FSH و LH تا میزان لازم برای تحریک تخمدان به تخمک گذاری بالا میرود. این دارو باید در هر سیکل حدود 5 روز (از روز 10 تا 14) مصرف شود و برای درمان نازایی در کسانی که سیکل Anovulatory دارند درمان انتخابی است. کلامیفن می تواند موجب چندقلوزایی شود. مصرف بیش از اندازه کلامیفن با هایپر استیمولیشن تخمدان میتواند به بروز خونریزی داخل صفاقی یا بروز کیست های تخمدانی منجر شود.

SERM یا (Selective estrogen receptor modulator) خانواده ای از دارو ها هستند که روی انواع ER های آلفا و بتا اثرات متفاوتی دارند (برای یکی آگونیست و برای یکی دیگر آنتاگونیست محسوب میشوند). مهمترین عضو این خانواده Raloxifene است. رالوکسیفن بر گیرنده های نوع آلفا را که روی پستان و بخشهای مختلف سیستم تناسلی وجود دارند اثری ندارد و صرفا گیرنده های نوع بتا (که از جمله در بافت استخوان وجود دارند) را تحریک میکند و لذا به عنوان درمان پوکی استخوان کاربرد دارد. رالوکسیفن LDL را نیز کم و HDL را زیاد میکند.

**********************

پروژسترون در مقایسه با استروژن نقش فیزیولوژیک کمتری دارد. قطع ترشح پروژسترون در پایان سیکل قاعدگی باعث تخریب آندومتر و bleeding می شود لذا با تجویز یک داروی پروژسترونی در نیمه دوم سیکل، در مواقع لزوم می توان تخریب آندو متر را برای مدت زمان دلخواه به تعویق انداخت. البته مصرف منفرد پروژسترون میتواند هیرسوتیسم بدهد (پروژسترون به میزان اندکی اثر آندروژنی دارد) و برای پیشگیری از این عارضه پروژسترون را همراه با استروژن مصرف میکنند. در واقع استروژن آنتاگونیست فیزیولوژیک اثرات آندروژنی پروژسترون است.

پروژسترون علاوه بر اندومتر بر میومتر هم موثر است و انقباضات ریتمیک آن را کم میکند و این از جمله مزایای ادامه ترشح پروژسترون در صورت وقوع حاملگی می باشد که احتمال دفع تخمک بارور شده را کم میکند.

خود پروژسترون (برخلاف استروژن) به عنوان دارو (البته به شکل تزریقی و با اثر 24 ساعته) استفاده می شود. آنالوگهای پروژسترون نظیر هیدروکسی پروژسترون و مدروکسی پروژسترون نیز همان خواص پروژسترون را دارند.

مدروکسی پروژسترون آنالوگی از پروژسترون است که به صورت خوراکی نیز قابل مصرف است. یک نوبت تزریق مدروکسی پروژسترون میتواند برای 6 ماه از حاملگی جلوگیری کند که البته امروزه داروهای بهتری جای آنرا گرفته اند.

با حذف کربن شماره 19 پروژسترون خانواده ای از داروهای پروژسترونی خوراکی سنتز شده اند که به نام 19-Nortestosterone شناخته می شوند. این دارو ها به نسبت پروژسترون از نظر ظاهری و عملکردی نزدیکی بیشتری به تستسترون دارند و لذا صرفا به صورت ترکیب با استروژن ها مصرف می شوند. norethindrone مهم ترین عضو این خانواده است. دیگر عضو این خانواده norethynodrel می باشد. مهمترین کاربرد این گروه دارویی در قرص های ضد بارداری است.

اگر به جای حذف یک کربن از استروژن (مثل آنچه در سنتز 19-Nortestosterone ها دیدیم) یک کربن به استروژن اضافه کنیم گروه دیگری از دارو های استروژنی موسوم به gonan ها بدست می آیند اثرات آندروژنی آن ها کمتر از پروژسترون است. از مهمترین اعضای این گروه جدید دارویی Desogestrel و Norgestimate می باشند.

عمده ترین کابرد آنالوگهای پروژسترون در قرص های ضد بارداری و پس از آن در کنترل بینظمی های عادت ماهانه است. پروژسترون در کنار استروژن برای کنترل درد پستانها بعد از زایمان نیز به کار میرود.

اندومتریوز (وجود بافت آندومتر در خارج از رحم که می تواند با تبعیت از سیکل جنسی دچار خونریزی هم بشود) معمولا با جراحی درمان میشود ولی مصرف پیوسته پروژسترون با ایجاد آمنوره میتواند به طور موقت از علائم این بیماری بکاهد و یا حتی ممکن است موجب تحلیل آندومتر نابجا و لذا رفع نیاز به جراحی بشود. البته داروهای بهتری نیز برای درمان آندومتریوز وجد دارند. danazol (یک آندروژن با خواص پروژسترونی که می تواند آمنوره بدهد) درمان انتخابی آندومتریوز است.

ادم، افسردگی، اثرات نابجای آندروژنی (آکنه، هیرسوتیسم، آمبولی ریوی و …) از عوارض دارو های پروژسترونی اند.