دوپینگ اریتروپویتین
دوپینگ خونی روشی غیرقانونی برای بهبود عملکرد ورزشکاران از طریق تقویت مصنوعی توانایی خون در انتقال اکسیژن بیشتر به عضلات است. در بسیاری از موارد، دوپینگ خونی میزان هموگلوبین موجود در جریان خون را افزایش میدهد. هموگلوبین یک پروتئین حامل اکسیژن در خون است. بنابراین افزایش هموگلوبین باعث میشودتا مقدار بیشتری اکسیژن به عضلات یک ورزشکار برسد و سوخت آن را تامین کند. این فرآیند، استقامت و عملکرد را به ویژه در مسابقات استقامتی مانند دویدن و دوچرخهسواری، بهبود میبخشد. کمیته بینالمللی المپیک و سایر سازمانهای ورزشی، دوپینگ خونی را ممنوع کردهاند.
دوپینگ اریتروپویتین از موارد مهم اشتغال ذهنى مسئولین ورزشى مىباشد، چرا که دوپینگ خون با استفاده از اریتروپویتین به شدت در میان ورزشکاران (بهخصوص ورزشهاى استقامتی) در حال گسترش مىباشد.
دوپینگ خونی، افزایش مصنوعی تعداد گلبولهای قرمز در جریان خون به منظور افزایش کارایی بدن ورزشکار است. با توجه به اینکه گلبولهای قرمز خون اکسیژن را از ریهها به ماهیچهها منتقل میکنند بنابراین افزایش این سلولهای اکسیژنرسان موجب افزایش حجم هوای جذبی در ریهها شده و به دنبال آن توان عضلانی و استقامت ورزشکار نیز افزایش مییابد.
ورزشکارانى که اریتروپویتین مصرف مىنمایند، سبب تحریک خونسازى (اریتروپوئز) مىشوند و با افزایش ساختوساز گلبولهاى قرمز، میزان RBC را در بدن افزایش مىدهند و در نتیجه اکسیژنرسانى به بافتها افزایش مىیابد، یعنى دقیقاً همان چیزى که ورزشکار در ورزشهاى استقامتى به آن نیاز دارد.
انواع دوپینگ خونی
سه نوع دوپینگ خونی پرکاربرد عبارتند از:
انتقال خون
تزریق اریتروپویتین (EPO)
تزریق حاملهای مصنوعی اکسیژن
1. انتقال خون
در عملهای جراحی معمولی، بيماران ممكن است براي جايگزينی خون از دسترفته در اثر آسیبدیدگی يا جراحی از انتقال خون استفاده كنند. همچنین به بیمارانی که از پایین بودن گلبولهای قرمز ناشی از کمخونی، نارسایی کلیه و شرایط یا بیماریهای دیگر رنج میبرند نیز خون تزریق میشود. ورزشکاران از انتقال خون غیرقانونی برای تقویت عملکردشان استفاده میکنند. این انتقال خون دو نوع دارد:
تزریق اتولوگ: این نوع انتقال خون، انتقال خون خود ورزشکار است؛ به این صورت که خون خود ورزشکار برای استفاده در آینده گرفته و ذخیره میشود.
تزریق همولوگ: در این نوع انتقال خون، ورزشکاران از خون شخص دیگری با همان گروه خونی استفاده میکنند.
2.تزریق EPO
EPO هورمونی است که کلیه آن را تولید میکند. این هورمون، تولید گلبولهای قرمز بدن را تنظیم میکند. در عملهای پزشکی، تزریق EPO برای تحریک تولید گلبولهای قرمز خون انجام میشود. به عنوان مثال، از EPO مصنوعی میتواند برای درمان بیماران مبتلا به کمخونی مربوط به بیماری کلیوی مزمن یا بیماری کلیوی که در مراحل آخر است، استفاده کرد. ورزشکارانی که از EPO استفاده میکنند این کار را انجام میدهند تا بدنشان را به تولید مقادیر بالاتر از حد طبیعی گلبول قرمز تشویق کنند تا قدرتشان افزایش یابد.
3. حاملهای مصنوعی اکسیژن
این حاملها مواد شیمیایی هستند که توانایی حمل اکسیژن را دارند. دو نمونه از این نوع عبارتند از:
(hemoglobin-based oxygen carriers (HBOC (حاملهای اکسیژن بر پایه هموگلوبین)
(perfluorocarbons (PFC (پرفلوئورکربنها)
حاملهای مصنوعی اکسیژن به عنوان یک درمان اورژانسی در پزشکی کاربرد دارند. از این درمان در مواردی استفاده میشود که بیمار به انتقال خون نیاز دارد اما:
خون انسانی موجود نیست.
احتمال عفونت خون زیاد است.
زمان کافی برای یافتن گروه خونی مناسب وجود ندارد.
ورزشکاران از حاملهای مصنوعی اکسیژن برای دستیابی به همان اثرات افزایش عملکرد سایر انواع دوپینگ خونی استفاده میکنند: افزایش اکسیژن در خون که به سوخترسانی عضلات کمک میکند.
بیولوژى اریتروپویتین
در سال ۱۹۰۶ شواهدى مبنى بر وجود اریتروپویتین ارائه شد و در سال ۱۹۴۳وجود اریتروپویتین بهطور قطعى ثابت گردید.
در دوران جنینى کبد محل عمدهٔ ساخت EPO مىباشد. پس از تولد سلولهاى کورتکس کلیه قسمت اعظم EPO را مىسازند و در وهلهٔ بعد هپاتوسیتها و مارکروفاژهاى مغز استخوان ساخت EPO را برعهده دارند.
جایگاه ژنتیکى EPO روى کروموزوم ۷ قرار دارد و گلیکوپروتئینى با ۱۶۵ اسید آمینه و وزن ۳۴ کیلو دالتون مىباشد که ۴۰% آن از کربوهیدرات تشکیل شده که این قسمت نقش مهمى در بیولوژى مولکولى برعهده دارد.
در ابتداى سنتز، EPO پپتیدى با ۱۹۲ اسید آمینه مىباشد که در فرآیند Post-translation توسط یک کربوکسى پپتیداز از درون سلولی، ۲۷ اسید آمینه از آن جدا مىگردد.
ساختمان چهارم EPO تا حدى شبیه به هورمون رشد، پرولاکتین، انترلوکین ۶ و GCSF مىباشد.
اریتروپویتین ساخت RBC را از طریق تحریک، تزاید، تمایز و بلوغ پیشسازهاى گلبول قرمز القاء مىکند. تولید این هورمون در بدن مکانیسم بسیار پیچیدهاى شدیداً تحت تأثیر میزان اکسیژن بافتى مىباشد. هیپوکسى خواه در اثر آنمى یا کاهش فشار نسبى اکسیژن باعث افزایش تولید EPO مىگردد. در پاسخ، گیرندههاى مغز استخوان باعث تشدید میتوز و کاهش پیشسازهاى گلبول قرمز شده و به تولید سلولهاى قرمز بیشتر منتهى مىشوند. نارسائى کلیه علت اصلى کاهش EPO مىباشد.
EPO طبیعى و نوترکیب از نظر میزان گلیکوزیلاسیون متفاوت هستند و این تفاوت بهعلت استفاده از میزبان متفاوت مىباشد و تفاوت ترکیب قندى اساس روشهاى تشخیص افتراقى این دو را تشکیل مىدهد.
غلظت EPO سرم را مىتوان با استفاده از روشهاى عیارسنجى زیستى یا ایمنى اندازهگیرى نمود. سطح EPO در افراد طبیعى یک ریتم شبانهروزى دارد و بیشترین غلظت آن در روز و پائینترین غلظت در شب مشاهده مىگردد. با افت تعداد گلبولهاى قرمز (آنمی) سطح EPO بالا مىرود و برعکس افزایش RBC، سطح آن کاهش مىیابد. حتى در افرادى با سطح یکسان Hb ممکن است تغییرات زیادى در میزان EPO سرم وجود داشته باشد.
تمرین فیزیکى شدید، انتقال از سطح دریا به مکانهاى مرتفع و سایر فعالیتها ممکن است تغییرات پیچیدهاى در سطح سرم EPO ایجاد کنند. از آنجا که تغییرات در سطوح مطلق EPO بسیار زیاد هستند، اندازهگیرى کمّى EPO سرم در حال حاضر نمىتواند براى تشخیص تجویز اریتروپویتین نوترکیب اگزوژن (rhEPO) بهکار رود. تزریق EPO نوترکیب بهطور معمول در بیماران مبتلا به بیمارى کلیه که از آنمى مزمن رنج مىبرند، کاربرد دارد. درمان به rhEPO اساساً Hb را به سطوح طبیعى بازگردانده و سطح عملکرد فرد را بهبود مىبخشد.
کاربرد اریتروپویتین نوترکیب در ورزشکاران
افرایش طبیعى حمل اکسیژن با تطابق و همهوائى در ارتفاعات مربوط به افزایش سنتز اریتروپویتین است. نتیجه به هنگام بازگشت به سطح دریا، افزایش ظرفیت حمل اکسیژن خون و بهبود بالقوهٔ کارآئى استقامتى در افراد کارآزموده مىباشد. تقلید فوائد تمرین در ارتفاع از طریق افزایش مصنوعى اریتروپویتین میسر است. تجویز اریتروپویتین اثر مشخصى بر روى کارآئى هوازى ورزشکاران استقامتى دارد، به شرط آنکه زمان کافى براى تحریک مغز استخوان و اعمال اثرات آن در نظر گرفته شود. اریتروپویتین تعداد گلبولهاى قرمز خون، هموگلوبین، هماتوکریت و شمارش رتیکولوسیتى را افزایش مىدهد.
معالوصف بر نوع گلبولهاى قرمز تولید شده توسط مغز استخوان نیز اثر مىگذارد. Casoni و همکاران (۱۹۹۳) به افزایش محسوس در درصد گلبولهاى قرمز با حجم متوسط گویچهاى بیش از ۱۲۰fl و هموگلوبین متوسط گویچهاى کمتر از ۲۸pg پى بردند. این سلولها ماکروسیتى و هیپوکروم هستند. افزایش درصد این سلولها ناشى از کاهش همزمان ویتامین B12، اسید فولیک و / یا آهن نیست، چرا که مکملهاى حاوى این مواد به گیرندگان اریتروپویتین داده مىشود. بهعلاوه اریتروپویتین در مبتلایان به بیمارى کلیوى بر ماکروسیتوز و هیپوکرومازى مىافزاید.
بحث زیادى دربارهٔ امکان استفاده از rEPO توسط ورزشکاران براى تحریک خونسازى و القاء اریتروسیتمى بهمنظور کسب امتیاز در مسابقات وجود دارد. استفاده از rEPO توسط ورزشکاران روشى آسانتر از دوپینگ خون بهنظر مىرسد، زیرا نیاز به بانک خون ندارد. تزریق rEPO مىتواند بهصورت پنهانى و در خانهٔ ورزشکار صورت گیرد. بهعلاوه انتقال مجدد خون از فرد به خودش مستلزم پیدایش یک کمخونى نسبى در ورزشکار به مدت ۴ تا ۶ هفته مىباشد که ممکن است در خلال یک دورهٔ حساس در طى فصل کیفیت کار او را مختل نماید. این اختلال طبعاً به هنگام استفاده از rEPO رخ نمىدهد. براساس مطالعهٔ Ekblom و Berglund، حجم O2 حداکثر و غلظت هموگلوبین در ۱۵ فرد سالم که بیش از ۶ هفته rEPO دریافت کرده بودند، افزایش یافت که میزان این افزایش تقریباً با تزریق یکباره خون خود شخص مشابه بود.
از این یافتهها چنین بهنظر مىرسد که مصرف rEPO در پیروزى ورزشکار در مسابقات نقش دارد، اما هنوز ارتباط امیدوارکنندهاى بین افزایش حجم O2 حداکثر و بهبود کارآئى ورزشکاران اثبات نشده است. بیشتر آزمایشات انجام شده بر روى rEPO با تجویز داخل وریدى در بیماران همودیالیزى بوده است. اما تزریق جلدى نیز مىتواند همان نتایج را بدهد.
بههر حال با تزریق زیر جلدى rEPO به مدت ۶ هفته، سه بار در هفته و با دوز ۲۰ تا ۴۰ واحد به ازاء هر کیلوگرم از وزن بدن در تمام موارد افزایش هموگلوبین و هماتوکریت، بدون تغییر در حجم خون رخ مىدهد.
براساس تحقیقات انجام شده چنین بهنظر مىرسد که در ورزشهاى استقامتى با تزریق اریتروپویتین زمان خستگى بهطور محسوسى به تعویق مىافتد. افزایش توان هوازى حداکثر در این موارد مربوط به افزایش هموگلوبین است. در ورزشهاى متناوب با شدت بالا هم کاهش تجمع لاکتات (غیرهوازی) مشاهده مىشود.اثر EPO کوتاه مدت است و کارآئى ظرف ۲ هفته پس از آخرین تزریق به حد قبلى باز مىگردد.
خطرات استفاده از اریتروپویتین
در سال ۱۹۹۰ روزنامهٔ اکیپ نسبت به لیست بلندبالاى دوچرخهسوارانى که در حین دوران ورزشى یا مدت کوتاهى پس از آن بر اثر نارسائى قلب درگذشتهاند، هشدار دارد. Observer (در ۱۹۹۱) ۱۶ مرگ زودرس را در دوچرخهسواران آلمانى در طى بیست سال اخیر گزارش نمود که از این تعداد، دوازده مورد بین سالهاى ۹۱-۱۹۸۷ رخ داده بودند. این زمان با دورهٔ افزایش مصرف غیرمجاز اریتروپویتین در ورزش مقارن است.
اگر ورزشکار تحت کنترل مداوم نباشد یا خودش rEPO را تجویز کند، پتانسیل زیدى براى افزایش هماتوکریت به سطوح خطرناک وجود دارد. میزان افزایش تولید گلبولهاى قرمز خون را نمىتوان بهطور دقیق محاسبه کرد و هماتوکریت ممکن است نهایتاً به سطوح بالاى خطرناکى برسد و بنابراین فشار خون سیستولى و ویسکوزیتهٔ خون افزایش یابد. ترکیب افزایش ویسکوزیتهٔ خون و ازدیاد فشار خون مىتواند به هیپرتروفى بطن چپ و در نهایت نارسائى بطن چپ منجر شود.
در مطالعهٔ Ekblom که تجویز اریتروپویتین نوترکیب به ورزشکاران بیش از ۶ هفته ادامه یافت، افزایش واضحى در فشار خون سیستولى و ویسکوزیتهٔ خون در پاسخ به ورزش نسبتاً شدید مشاهده گردید.
اگر سطح هماتوکریت از ۵۰% بیشتر شود، فرد دچار پلىسیتمى و افزایش ویستکوزیته (غلظت) خون مىشود و مشکلات عروقی، نارسائى کلیه، حملهٔ قلبى و انفارکتوس ممکن است پدیدار شوند. این امر بهویژه زمانى که ورزشکاران در هواى گرم به رقابت مىپردازند و دچار دهیدراتاسیون (از دست رفتن آب بدن) و افزایش بیشتر ویستکوزیتهٔ خون مىشوند، نمود بیشترى پیدا مىکند و استفادهکنندگان در معرض خطرات ترومبوآمبولیک قرار مىگیرند.
کنترل دوپینگ خون
کنترل بینالمللى (IOC) دوپینگ خون را در سال ۱۹۸۵ اعلام کرد. احتمال سوء استفاده از اریتروپویتین نوترکیب بعداً شناخته شد و منجر به آن گردید که IOC استفاده از آن را در سال ۱۹۹۰ ممنوع اعلام نماید. روشهائى براى شناسائى سوء مصرف این دارو ارائه گردیدهاند، ولى این تکنیکها قطعى و قابل اعتماد نیستند. بهعنوان مثال ممکن است آستانهاى را براى درصد گلبولهاى قرمز ماکروسیتیک و هیپوکروم تعیین نمود که تنها دریافتکنندگان اریتروپویتین بالاتر از این حد را داشته باشند. با این وجود این روش تنها ۵۰% موارد سوء مصرف اریتروپویتین را شناسائى مىکند و ۵۰% بقیه شناخته نشده باقى مىمانند (Casoni و همکاران، ۱۹۹۳)
روشهاى تشخیص آزمایشگاهى دوپینگ خون
به گفتهٔ Dumhnall Mc Auley سردبیر مجلهٔ British J of Sports Medicine آزمایشهاى تشخیص دوپینگ پیچیده و مشکلآفرین مىباشند و هنوز هم ورزشکاران یک مرحله از ما جلوتر هستند.
افزایش مصرف اریتروپویتین در سالهاى اخیر ذهن مدیران و مسئولان ورزشى را به خود جلب نموده است. این دارو برخلاف صدها داروى نیروزائى که توسط کمیتهٔ بینالمللى المپیک ممنوع شدهاند، اثرات و کارآئى بالائى دارد و برخلاف داروهاى مذکور فنآورى تشخیص آن در بدن با مشکلات متعددى مواجه است.
هموگلوبین و هماتوکریت
یکى از روشهاى تشخیصى دوپینگ خون و اریتروپویتین، تعیین میزان هموگلوبین و هماتوکریت است. مشکل استفاده از هموگلوبین و هماتوکریت بهعنوان ابزار تشخیصى دوپینگ خون، مسئله تعیین ارزش Cut-off در غربالگرى نمونههاى خون مىباشد. فدراسیون بینالمللى اسکى غلظت هموگلوبین را ملاک قرار مىدهد (۵/۱۶ گرم در دسىلیتر براى خانمها و ۵/۱۸ گرم در دسىلیتر براى آقایان) و فدراسیون بینالمللى دوچرخهسوارى هماتوکریت را بهعنوان معیار تشخیص Cut-off معرفى مىکند (هماتوکریت بیش از ۵۰%).
معیار هماتوکریت ۵۰% (تقریباً معادل هموگلوبین ۵/۱۶ گرم در دسىلیتر) ممکن است بسیار سختگیرانه و در برگیرندهٔ تعداد زیادى از موارد کاذب باشد. به همین خاطر محدودهٔ ۳SD± (انحراف معیار) از عدد ۵۰ یا هماتوکریت متوسط جامعه پیشنهاد مىشود که رقم فوق را تا ۵۳% افزایش مىدهد، ولى در مورد این رقم بحث و جدل وجود دارد، چرا که متخصصین هماتوکریت بیش از ۵۱% را براى ورزشکاران خطرناک مىدانند (با توجه بهمدت رقابت ممکن است تعریق میزان هماتوکریت را افزایش دهد.)
در یک مطالعه گذشتهنگر (Retrospective) بر روى ۳۶۰ نمونهٔ خون دوچرخهسواران استقامتى کوهستانى که در فاصلهٔ سالهاى ۹۶-۱۹۸۷ در مسابقات داخلى استرالیا شرکت نموده بودند، مشاهده شد که ۸/۲ درصد موارد هماتوکریت بالاتر از %۵۰ داشتند، یعنى بالاتر از حدى که توسط فدراسیون بینالمللى این رشته بهعنوان Cut-off پذیرفته شده است. در این مطالعه بیشترین میزان هماتوکریت ۵۲% بود.
در یک آنالیز وسیع بر روى ۱۲۳۵۹ نمونه شامل ورزشکاران شرکتکنندهٔ ورزشهاى مختلف در استرالیا (شنا، واترپلو، دوچرخهسواری، بسکتبال و …) ۴/۳% موارد هماتوکریبت بالاى ۵۰% داشتهاند.
مشکل دیگر استفاده از هموگلوبین و هماتوکریت اثرات تداخلى موقعیت بدن و تعریق بر این فاکتورها است. برونده قلبى و فشار خون در حالت ایستاده بیشتر از حالت نشسته و خوابیده است که به علت جابهجائى بینرگى مىباشد.
Gore و همکاران (۱۹۹۲) نشان دادهاند که ۳۰ دقیقه نشستن در مقابل ۳۰ دقیقه ایستادن سبب کاهش ۶% در حجم پلاسما مىگردد. این مسئله نشان مىدهد که موقعیت بدن چگونه بر معیار هماتوکریت اثر مىگذارد. بهعنوان مثال اگر یک دوچرخهسوار حجم خونى برابر ۶ لیتر داشته باشد و هماتوکریت وى در حالت استراحت نشسته ۴۹% باشد (۹۴/۲ لیتر سلول و ۰۶/۳ لیتر پلاسما)، اگر همین دوچرخهسوار ۳۰ دقیقه در موقعیت ایستاده قرار گیرد ۶% حجم پلاسما کاهش مىیابد و هماتوکریت این دوچرخهسوار به ۵/۵۰% مىرسد که با معیار هماتوکریت ۵۰% فرد دچار مشکل مىشود.
بعضى محققین اندازهگیرى هماتوکریت را در موقعیت نشسته و صبح قبل از صرف صبحانه پیشنهاد مىنمایند.
اندازهگیرى اریتروپویتین
یکى از مشکلات دوپینگ اریتروپویتین معضل تشخیص آزمایشگاهى آن مىباشد، چرا که اریتروپویتین در حال عادى در ادرار افراد طبیعى یافت مىشود و نمونهٔ خون هم فقط افزایش هماتوکریت را نشان مىدهد.
بزرگترین مشکل غربالگرى استفادهٔ نابجا از اریتروپویتین میزان کم اریتروپویتین نوترکیب انسانى و در مقابل میزان بالاى هورمون آندوژن در بدن است. بنابراین در زمینهٔ تشخیص افرادى که از اریتروپویتین استفاده مىنمایند، به شدت دچار مشکل مىشویم. پس باید در پى روشهائى باشیم که قادر به افتراق اریتروپویتین آندروژن و اگزوژن هستند. در این زمینه فعالیتها و تحقیقاتى صورت پذیرفته است و براساس مقالهٔ یک گروه محقق فرانسوى (Nature 2000,405:635) یک روش اندازهگیرى به شیوهٔ Immunobloting ابداع شده که قادر به افتراق اریتروپویتین طبیعى و مصنوعى مىباشد. این گروه با انجام آزمایش بر روى ۱۰۲ نمونهٔ فریز شده ادرار شرکتکنندگان در رقابت دوى استقامت فرانسه (۱۹۹۸) ۲۸ نمونه را شناسائى نمودهاند که سطح اریتروپویتین بالاتر از حد عادى داشتند و موفق به اثبات این مطلب شدند که از این تعداد ۱۴ نمونه مربوط به هورمون نوترکیب اریتروپویتین است. این ۱۴ نمونه غلظت بالائى از اریتروپویتین را داشتند (۷ تا ۲۰ واحد بینالمللى در لیتر) و بر روى این نمونهها Focussing انجام شد که منظرهٔ Isoelectric امکان افتراق اریترروپویتین طبیعى و نوترکیب را میسر ساخت.
یک روش کیفى نیز براساس یک متد الکتورفورز منحصر به فرد توسط پروفسور Leif Wide در سوئد کشف شده است. این روش قادر به افتراق بین EPO آندوژن و rhEPO است، چرا که شارژ الکتریکى این دو نوع بسیار متفاوت هستند. rhEPO که از سلولهاى تخمدان و کلیه هامستر و سلولهاى فیبروبلاست ساخته مىشود، شارژ منفى کمترى نسبت به EPO آندوژن دارد.
با استفاده از این روش شناسائى rhEPO در تمام موارد ظرف ۲۴ ساعت پس از مصرف آن ممکن است. پس از ۴۸ ساعت rhEPO هنوز در ۷۵% موارد قابل تشخیص است. این تکنیک بسیار دقیق و قابل اعتماد است.
اریتروپویتین انسانى نوترکیب اگرچه با سکانس پپتیدى اریتروپویتین طبیعى ساخته شده است، ولى زنجیرهٔ کربوهیدراتى آن از نوع آندوژن متفاوت است که مىتوان در روشهائى همچون الکتروفورز از این وجه تمایز در افتراق نوع طبیعى و نوترکیب استفاده نمود. بنابراین برخلاف دوپینگ خونی، تجویز اگزوژن rhEPO را همچنین مىتوان از طریق الکتروفورز خون یا ادرار شناسائى نمود. این روش قابلاعتماد است و هیچ مورد غلطى گزارش نمىشود.
سایر روشهاى آزمایشگاهى قابل دسترس براى غربالگرى استفاده از اریتروپویتین عبارتند از:
– اندازهگیرى مستقیم اریتروپویتین سرم و یا ادرار
– سنجش اندکس رتیکولوسیتى
– سنجش گیرندهٔ محلول ترانسفرین در سرم
– اندازهگیرى FDP (فرآوردهٔ ناشى از تخریب فیبرین) و یا D-dimer در ادرار
آنتى بادىهاى تجارى که اریتروپویتین انسانى نوترکیب را از نوع طبیعى افتراق مىدهند، در مقابل اریتروپویتین نوترکیب ژنهاى مختلف واکنش یکسانى ندارند که استفاده از آنها بهعنوان یک روش مناسب را محدود مىسازند.
در تزریق جلدى و عضلانی، غلظت دارو و سرم به میزان خیلى کمى افزایش مىیابد و پس از مدت کوتاهى داروى تجویز شده در اثر کلیرانس قابل تشخیص نمىباشد.
