اختلالات پستان می‌تواند هم برای بیمار و هم برای پزشک معاینه‌گر، دشوار باشد. بیماران اغلب احساس خجالت و اضطراب می‌کنند. هر چند سرطان فقط در تقریبا ۱ از تمامی موارد بزرگی پستان در مردان تشخیص داده می‌شود، ممکن است پزشکان درباره چگونگی افتراق ژنیکوماستی (بزرگی خوش‌خیم پستان) از بدخیمی و نحوه درمان این اختلالات شک و تردیدهایی داشته باشند. این مقاله علل، ارزیابی و درمان ژنیکوماستی و سرطان پستان را مرور می‌کند.
ژنیکوماستی بزرگی خوش‌خیم پستان مردان (قطر قابل لمس بیش از ۲ سانتی‌متر، سفت، غدد زیرآرئول و بافت مجرایی) به علت کاهش نسبی اثر آندروژن یا افزایش اثراستروژن است. به بزرگی پستان ناشی از بافت چربی، ژنیکوماستی کاذب اطلاق می‌شود.
هورمون‌ها چگونه بر پستان اثر می‌گذارند؟
بافت پستان در مردان حاوی گیرنده‌هایی برای آندروژن، استروژن، و پروژسترون است. در حضور هورمون‌های هیپوفیز قدامی یعنی هورمون لوتئینیزه کننده(LH)، هورمون محرک فولیکول(FSH)، و هورمون رشد، استروژن تکامل مجرا و پروژستروژن تکامل آلوئول را تحریک می‌کند. آندروژن آنتاگونیست اثرات استروژن است. سطح بالای پرولاکتین رشد بافت پستان را تحریک نمی‌کند اما با سرکوب تولید هورمون آزاد کننده هورمون گنادوتروپین، تولید LH را تغییر می‌دهد.
منابع هورمونی در مردان کدامند؟
سلولهای لیدیگ بیضه، ۹۵ از تستوسترون را تولید می‌کند. بقیه تستوسترون توسط قشر آدرنال تولید می‌شود. حدود ۵۰ از تستوسترون در گردش به گلوبولین متصل شونده به هورمون جنسی، اتصال می‌یابد. قسمت اعظم هورمون باقی‌مانده، اتصال ضعیفی به آلبومین دارد. فقط هورمون آزاد فعال است. استروژن نسبت به تستوسترون اتصال کمتری به گلوبولین متصل شونده به هورمون جنسی دارد، بنابراین افزایش گلوبولین متصل شونده به هورمون جنسی نسبت تستوسترون فعال به استروژن را کاهش می‌دهد.
تستوسترون در بافت‌های محیطی می‌تواند از طریق آنزیم ۵-آلفا ردوکتاز به آندروژن پرقدرت دیگری به نام دی‌هیدروتستوسترون تبدیل شود. تستوسترون همچنین توسط آنزیم آروماتاز، که به ویژه در بافت چربی یافت می‌شود، به استرادیول قابل تبدیل است. آندروژن ضعیف آدرنال، آندروستن‌دیون، می‌تواند از طریق آنزیم آروماتاز به استرون که استروژن ضعیفی است تبدیل شود. استرادیول و استرون در بافت‌های محیطی به یکدیگر قابل تبدیل هستند.
در چه مواردی ژنیکوماستی فیزیولوژیک است؟
به‌طور کلی، ۹۰-۶۵ از نوزادان بافت پستان دارند که به علت انتقال استروژن و پروژسترون مادر و جفت بوده، تا چند ماه پایدار می‌ماند.
تا سن ۱۴ سالگی، تا ۶۰ از پسران دچار ژنیکوماستی می‌گردند که معمولا طی یک یا ۲ سال رفع می‌شود
(جدول۱). در زمان بلوغ، افزایش چشمگیر هورمون لوتئینیزه کننده و هورمون محرک فولیکول همراه با هورمون رشد و فاکتور رشد شبه انسولینی-۱، تولید تستوسترون در سلولهای لیدیگ را تحریک می‌کند. میزان استروژن ۳ برابر می‌شود و زودتر از اوج افزایش تستوسترون (که نهایتا تا ۳۰ برابر افزایش غلظت می‌یابد) به اوج می‌رسد. مشخص نیست که آیا ژنیکوماستی ناشی از تاخیر نسبی در رسیدن به اوج غلظت تستوسترون است یا افزایش موقت در فعالیت آروماتاز یا حساسیت متغیر به استروژن یا تمامی موارد ذکر شده.
با افزایش سن و کاهش سطح تستوسترون آزاد و شیوع بیشتر چاقی، ژنیکوماستی افزایش می‌یابد (جدول۱). در گروهی غیرانتخابی از مردانی که در بیمارستان بستری بودند، شیوع و قطر بزرگی پستان با افزایش شاخص توده بدن(BMI)همبستگی بسیاری داشت. مطالعات کالبدشکافی نشان‌دهنده وجود ژنیکوماستی در
۵۵-۴۰ موارد غیرانتخابی بود.
کدام داروها یا اختلالات سبب بزرگی پستان می‌شوند؟
ژنیکوماستی غیرفیزیولوژیک با اختلالات یا داروهایی همراهی دارد که با کاهش سطح تستوسترون، افزایش تبدیل تستوسترون، افزایش سطح استروژن، و یا افزایش سطح گلوبولین متصل شونده به هورمون جنسی شده، به کاهش تستوسترون آزاد منجر می‌شوند (جداول ۲ و ۳ را ببینید).
داروها، کرم‌ها، مواد آرایشی و لوسیون‌ها
بدن‌ساز‌هایی که از دوزهای بالای آندروژن استفاده می‌کنند، به طور شایع دچار ژنیکوماستی واضح می‌شوند که اغلب با تندرنس پستان همراه است (زیرا آندروژن به استروژن تبدیل می‌شود). از سوی دیگر، مردانی که به علت سرطان پروستات تحت درمان ترکیبی آنتاگونیست گیرنده آندروژن و آگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین یا تنها آنتاگونیست گیرنده آندروژن قرار می‌گیرند، به ترتیب در ۲۰-۱۰ و ۶۰-۵۰ موارد دچار ژنیکوماستی می‌گردند. در مردانی که برای هیپرتروفی خوش‌خیم پروستات مهارکننده‌های ۵- آلفا ردوکتاز دریافت می‌کنند، شیوع ژنیکوماستی بسیار کمتر است (۱/۱- ۳/۰).
بیمارانی که تحت درمان بسیار فعال ضدرتروویروسی برای HIV قرار می‌گیرند، ژنیکوماستی را گزارش می‌کنند اما شیوع و مکانیسم آن نامشخص است. ژنیکوماستی کاذب ممکن است در بیمارانی که لیپودیستروفی همراه با HIV دارند، رخ دهد. HIV خطر سرطان پستان را افزایش نمی‌دهد، اما لنفوم همراه با HIV ممکن است به صورت توده لنفوماتوز پستان تظاهر کند.
مواد آرایشی، کرم‌ها، و لوسیون‌ها ممکن است حاوی استروژن یا ترکیباتی با اثر استروژن باشند. کودکان به ویژه به این منابع حساس هستند. سه پسر سالم پیش از سنین بلوغ دچار ژنیکوماستی شدند که مشخص شد به طور مکرر از یک «مرهم شفابخش» حاوی روغن اسطوخودوس (Lavandula augustifolia)، صابون و لوسیون پوستی با عطر اسطوخودوس و شامپو و ژل حالت‌دهنده حاوی اسطوخودوس و روغن بوته چای (Melaleuca alternifolia) استفاده کرده بودند. اثرات ضدآندروژنیک اسطوخودوس و روغن بوته چای با استفاده از رده سلولهای سرطان پستان انسان به تایید رسید. چند ماه پس از قطع مصرف این ترکیبات ژنیکوماستی بهبود یافت.
گرسنگی و تغذیه مجدد
کودکان و بزرگسالانی که پس از گرسنگی مجددا تغذیه می‌شوند یا هورمون رشد دریافت می‌کنند، ممکن است دچار ژنیکوماستی موقت شوند. تصور می‌شود مکانیسم آن مشابه ژنیکوماستی دوران بلوغ است.
بیماری
در بیماری‌های سیستمیک ممکن است مکانیسم‌های متعددی دخیل باشند. تیروتوکسیکوز تولید آندروستن‌دیون، تولید استروژن در بافت‌های محیطی و سطح گلوبولین متصل شونده به هورمون جنسی را افزایش می‌دهد. کاتابولیسم آندروژن در بیماری‌های کبدی کاهش می‌یابد و آندروژن در دسترس برای تبدیل به استروژن در بافت‌های محیطی را افزایش می‌دهد. نارسایی کلیه بر متابولیسم هورمون و دارو تاثیرات زیادی دارد.
تومورها
در تمام انواع تومورهای بیضه، فعالیت آروماتاز افزایش می‌یابد. تومورهای سلول لیدیگ و سلول سرتولی آندروژن و استروژن تولید می‌کنند. تومورهای سلول زایا(germ cell)گنادوتروپین جفتی انسانی داخل بیضه‌ای تولید می‌کنند که می‌تواند سبب اختلال کارکرد سلولهای لیدیگ و کاهش تولید تستوسترون شود. تومورهای ریه و کبد می‌توانند به حدی گنادوتروپین جفتی انسانی سیستمیک تولید کنند که ترشح تستوسترون از سلولهای لیدیگ را افزایش دهد؛ تستوسترون نیز به راحتی با افزایش فعالیت آروماتاز به استروژن تبدیل می‌شود. ممکن است پس از درمان سرطان با شیمی درمانی یا پرتودرمانی (در صورت آسیب دیدن سلولهای لیدیگ)، ژنیکوماستی رخ دهد.
علل ژنتیک
در خانواده‌های چندی (پدران و پسران) فزونی استروژن به علت جهش‌های فعال کننده ژن آروماتاز گزارش شده است. این افراد دچار ژنیکوماستی پیش از بلوغ و تسریع رشد پیش از بلوغ شدند.
چه افرادی در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان پستان هستند؟
وضعیت‌هایی که با سرطان پستان در مردان همراهی دارند در جدول ۴ فهرست شده‌اند.
سرطان پستان در مردان حدود ۱ از تمامی موارد سرطان پستان را به خود اختصاص می‌دهد اما در نواحی زیر صحرای آفریقا، ۱۴-۷ از موارد سرطان پستان در مردان رخ می‌دهد. مراکز ثبت تومورها در جمعیت ایالات متحده نشان می‌دهند که این میزان در مردان آفریقایی- آمریکایی در بیشترین حد، در مردان سفیدپوست غیراسپانیولی‌تبار و کسانی که اصالتا اهل جزایر آسیا و اقیانوس آرام هستند، در حد متوسط و در مردان اسپانیولی‌تبار در کمترین حد است. سرطان پستان در هر سنی رخ می‌دهد، اما سن متوسط ۶۵ سال است.
در شرایط افزایش استروژن خطر ژنیکوماستی و سرطان پستان هردو وجود دارد. در مردان مبتلا به نشانگان کلاین فلتر خطر ابتلا به سرطان پستان نسبت به مردان طبیعی ۵۸ برابر افزایش می‌یابد و میزان خطر مطلق آن ۳ است. سرطان پستان در مردانی که تغییر جنسیت زنانه داده و اخته شده و دوزهای بالای استروژن دریافت کرده‌اند، گزارش شده است. در یک مطالعه مورد- شاهدی بر روی ۴۱ مرد سوئدی که به دنبال درمان سرطان پروستات دچار سرطان پستان شده بودند، خطر سرطان پستان در مردانی که با استروژن درمان شده بودند، بیش از سایر نجات یافتگان بود.
سابقه خانوادگی سرطان پستان خطر سرطان پستان در مردان را افزایش می‌دهد. در برخی خانواده‌ها این خطر با ژن BRCA2 مرتبط است. در یهودیان اشکنازی شیوع BRCA1 و BRCA2 و خطر سرطان پستان در مردان بیش از جمعیت عمومی است. در مردان حامل ژن BRCA2 خطر تجمعی سرطان پستان تا ۸۰ سالگی به ۷ می‌رسد. افزایش خطر در مردان حامل ژن BRCA1 بسیار کمتر است.
مواجهه با پرتوهای یونیزان نیز ممکن است خطر سرطان پستان را افزایش دهد. بروز سرطان پستان در مردانی که پس از پرتودرمانی قفسه سینه برای درمان سرطان زنده مانده‌اند (به ویژه در سنین جوانی) بیشتر است. میزان سرطان پستان در مردان ژاپنی که با انفجار هسته‌ای مواجهه داشته‌اند، ۳ برابر مردان دیگر است.
چگونه باید بافت پستان را در مردان ارزیابی کرد؟
تفاوت‌های تظاهرات ژنیکوماستی و بدخیمی در جدول ۵ فهرست شده است. اگر بزرگی بافت پستان یک‌طرفه باشد، باید تشخیص دیگری به جز ژنیکوماستی مدنظر قرار گیرد. در غیاب آندروژن برونزاد یا سایر داروها، وقوع سریع بزرگی پستان (خارج از دوران بلوغ) مطرح کننده وجود تومور تولید کننده LH یا HCG جفتی انسانی است. تقریبا در بافت پستان طبیعی مرد بالغ بافت لوبولار وجود ندارد. ژنیکوماستی با تکثیر مجاری کوچک و بافت همبند شل مشخص می‌شود. افزایش بافت غددی در مرد بالغ، نگرانی درباره بدخیمی را افزایش می‌دهد.
سایر یافته‌های فیزیکی مهم عبارتند از افزایش بافت چربی (آدیپوزیته)، نشانه‌های هیپرتیروییدی، بیماری کبد، هیپوگنادی (زنانه بودن بدن، کاهش موهای بدن، بیضه‌های کوچک منطبق با نشانگان کلاین فلتر)، افزایش توده عضلانی مطرح کننده تجویز آندروژن برونزاد و توده در بیضه.
ارزیابی آزمایشگاهی اولیه
اگر علت بزرگی پستان مشخص نباشد، ارزیابی آزمایشگاهی ضروری است (شکل ۱). چنین ارزیابی در موارد زیر ضروری نیست: برای پسران در زمان بلوغ، تغییرات تیپیک و بی‌علامت ناشی از افزایش سن، بزرگی پستان که اغلب آن را بافت چربی تشکیل دهد، مردانی که داروهایی مصرف می‌نمایند که به‌طور شناخته شده ژنیکوماستی ایجاد می‌کنند یا در صورتی که یافته‌های معاینه فیزیکی قویا مطرح کننده سرطان پستان باشد.
تصویربرداری
در صورتی که شک به سرطان وجود نداشته باشد، تصویربرداری ضروری نیست. با این حال، سونوگرافی و ماموگرافی می‌توانند بافت چربی را از ژنیکوماستی افتراق دهند و چنانچه قرار باشد مداخله جراحی انجام گیرد، می‌توانند مفید باشند. ماموگرافی در مردان برای افتراق توده‌های بدخیم از خوش‌خیم، حساسیت و ویژگی حدود ۹۰ دارد. سرطان‌های مهاجم در سونوگرافی توپر هستند. یک توده کمپلکس کیستیک نیز مشکوک است.
بیوپسی
بیوپسی تنها راه تشخیص قطعی است. در بیماران دارای توده سخت، نامنظم یا غیرقرنیه، ترشح از نوک پستان (خونی یا غیرخونی)، آدنوپاتی زیربغل یا یک توده که به پوست یا دیواره قفسه سینه ثابت شده است، باید بیوپسی انجام شود (جدول ۵). بیوپسی مرکزی (core)، بر بیوپسی با برداشت توده (excisional) یا بیوپسی با سوزن ظریف ارجحیت دارد. اکثر کارسینوم‌های اولیه پستان در مردان از نوع مجرایی (چه تهاجمی چه غیرتهاجمی) هستند (کارسینوم مجرایی درجا). بافت‌شناسی نوع پاپیلاری شایع‌تر و بافت‌شناسی لوبولار در مردان نادر است. ۹۰ از سرطان‌های پستان در مردان دارای گیرنده‌های استروژن و پروژسترون هستند.
توده‌های متاستاتیک و توده‌های غیربدخیم پستان
علل نادر توده پستان در مردان عبارتند از کارسینوم متاستاتیک از ریه، پروستات و کبد، بدخیمی‌های خونی شامل لنفوم، بیماری هوجکین، و پلاسماسیتوم و وضعیت‌های خوش‌خیم نظیر میوفیبروبلاستوم، هیپرپلازی پاپیلاری، ماستیت لوپوسی، همانژیوم، هامارتوم و ماستیت گرانولوماتوز.
ژنیکوماستی چه وقت و چگونه باید درمان شود؟
ژنیکوماستی فیزیولوژیک هیچ درمانی نیاز ندارد مگر اینکه با درد یا خجالت زیادی همراه باشد. قطع داروی مسبب یا درمان اختلال زمینه‌ای ممکن است کافی باشد به ویژه اگر ژنیکوماستی نسبتا به تازگی ایجاد شده باشد.
جایگزینی تستوسترون در مردان مبتلا به هیپوگنادی ممکن است سودمند باشد اما ژنیکوماستی طول کشیده و فیبروتیک احتمالا به درمان پاسخ نمی‌دهد. یک مطالعه کوچک نشان داد که در صورت استفاده از تستوسترون پوستی در مقایسه با تزریق تستوسترون عضلانی هر ۲ هفته یک بار (که به سطوح ابتدایی بالای تستوسترون و احتمالا سطوح بالای استروژن می‌انجامد)، سطح تستوسترون پایدارتر و احتمال بهبود ژنیکوماستی بیشتر است. دانازول، که یک آندروژن ضعیف است، تاثیر کمتری دارد.
درمان ضداستروژن با تاموکسیفن ۲۰-۱۰ میلی‌گرم در روز به طور چشمگیر سبب کاهش درد و حجم پستان در ۸۰-۴۰ از پسران مبتلا به ژنیکوماستی پایدار در زمان بلوغ و مردان مبتلا به سرطان پروستات که تحت درمان با مسدود‌کننده‌های گیرنده آندروژن (بیکالوتامید) قرار گرفته‌اند، می‌شود. کارآزمایی‌های انجام شده درباره رالوکسیفن و کلومیفن آن قدر کوچک یا نتایج آنها آن قدر ناهمگونند که نتیجه‌گیری قطعی میسر نیست. آناسترازول که مهار کننده آروماتاز است در کاهش حجم پستان در زمان بلوغ از دارونما بهتر نبود و در مردانی که تحت درمان با بیکالوتامید قرار داشتند، کمتر از تاموکسیفن موثر بود.
پرتو درمانی موضعی (۱۲-۱۰ گری) در مردان مبتلا به سرطان پروستات که تحت درمان با بیکالوتامید قرار داشتند، از ژنیکوماستی پیشگیری کرد اما درمان با تاموکسیفن به‌طور معنی‌داری با نتایج بهتری همراه بود.
درمان جراحی
مردانی که یافته‌های مشکوک به بدخیمی دارند یا ژنیکوماستی آنها موجب درد پایدار یا احساس خجالت شده باشد، باید به جراح معرفی شوند. اهداف جراحی عبارتند از برداشت بافت غیرطبیعی پستان، برگرداندن شکل طبیعی بافت پستان مردانه و کاهش درد.
اگر بزرگی پستان به طور عمده از بافت چربی تشکیل شده و پوست روی آن نسبتا سفت و کشیده باشد، لیپوساکشن موثر است. ماستکتومی زیرجلدی برای برداشت بافت غددی و پوست اضافی (چینه‌های پوستی قابل مشاهده زیر پستان) و بهبود درد ضروری است. عوارض آن عبارتند از هماتوم، سروم، عفونت، تغییرات حسی، درد، ناقرینگی پستان، پوست اضافه و اسکار. شایع‌ترین عارضه ظاهر ناپسند آن است. نتایج نهایی جراحی ممکن است تا یک سال ظاهر نشود.
چگونه سرطان پستان مردان درمان می‌شود؟
هیچ مطالعه آینده‌نگری برای سرطان پستان مردان انجام نشده است. درمان بر اساس نتایج حاصل از سرطان پستان در زنان و مجموعه موارد در مراکز درمانی منفرد اقتباس شده است. درمان جراحی موضعی عبارت‌است از ماستکتومی رادیکال تعدیل یافته (ماستکتومی ساده همراه با دیسکسیون زیربغل یا بیوپسی از غدد نگهبان) که به دنبال عمل جراحی برای تومورهای حجیم، حاشیه‌های مبتلا یا نزدیک به ضایعه، غددی که از لحاظ بالینی مثبت هستند یا کارسینوم‌های التهابی، پرتوتابی صورت می‌گیرد.
برای مردان معمولا درمان هورمونی کمکی (ادجووان) با تاموکسیفن ۲۰ میلی‌گرم در روز به مدت ۵ سال تجویز می‌گردد زیرا بر اساس چند مطالعه گذشته‌نگر میزان بقا با این درمان افزایش یافته است. اگر تومور تظاهرات نامطلوبی داشته باشد، باید درمان سیستمیک کمکی (شیمی درمانی یا تراستوزوماب [trastuzumab] که آنتی‌بادی HER2 است یا هر دو) تجویز شود. درباره استفاده از مهارکننده‌های آروماتاز به صورت کمکی تجارب محدودی وجود دارد. درمان بیماری متاستاتیک و عود کننده مشابه زنان است.
احتمال تشخیص سرطان پستان در مردان در هر مرحله‌ای کمتر از زنان است اما از دهه ۱۹۸۰ تشخیص سرطان در مراحل پیش‌تهاجمی (درجا) افزایش یافته است.
اگر مرحله و بافت‌شناسی تومور در مردان و زنان جور گردد، میزان بقای مختص تومور در دو جنس تفاوتی ندارد. به طور کلی میزان بقا در مردان کمتر است که احتمالا به دلیل مسن‌تر بودن و وجود بیماری‌های همزمان در آنها است.
